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2020年，以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）領銜的一支科研團隊發(fā)現(xiàn)，在人類的腫瘤里，存在許多細菌。雖然這一發(fā)現(xiàn)是否有助于疾病治療還需要探索，但是人們早已發(fā)現(xiàn)“腫瘤”和“細菌”之間存在著某種關聯(lián)。

科學家利用細菌治療癌癥早已不是什么新聞。從卡介苗治療膀胱癌到依靠腸道內細菌精準打擊癌癥細胞，和免疫細胞周旋，定殖抗擊癌細胞，讓細菌為我所用可不是腦洞故事。跟著本篇來了解一下細菌版“隱秘而偉大”吧。

“偉大的發(fā)現(xiàn)”——細菌療法的問世

細菌治療腫瘤，其實并不是一個新穎的想法。它的歷史可以回溯到至少150年前。

19世紀初，德國臨床醫(yī)生Busch醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤的患者在感染丹毒后（現(xiàn)在稱為化膿性鏈球菌），患者的病狀得到了相應緩解。后來，外科醫(yī)生William B. Coley經(jīng)其啟發(fā)，通過閱讀總結大量的惡性腫瘤病歷，產(chǎn)生了一個大膽的想法：也許細菌可以對惡性腫瘤起到一個“以毒攻毒”的治療效果！

19世紀中葉，Coley為了驗證自己的想法，做出了一個大膽的嘗試：是不是可以有目的性地讓惡性腫瘤患者主動去感染化膿性鏈球菌呢？抱著治療腫瘤的一線希望，他付諸行動，結果令人驚喜，一名頭頸癌患者感染化膿鏈球菌后居然康復了！

但是，由于用活細菌治療畢竟存在著極大的安全風險，患者很容易因為感染細菌而失去性命。Coley隨后對細菌進行了滅活處理，消除了這一安全隱患，這就是如今為人津津樂道的Coley毒素（Coley's Toxins）。但在當時的年代，放療和化療是被更多的醫(yī)生與患者采納接受的治療方法，所以，細菌治療腫瘤如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，無人再問津。不過當后人再次統(tǒng)計整理Coley毒素的治療結果時，卻有了令人瞠目結舌的發(fā)現(xiàn)：Coley毒素的療效與現(xiàn)如今的常規(guī)治療方法取得的成績旗鼓相當！

癌癥免疫療法之父——William B. Coley（1862—1936）

“特洛伊木馬”——細菌特異性靶向實體瘤

惡性實體腫瘤中分布著復雜的脈管系統(tǒng)，就像“占山為王”的“土匪”，依賴新生血管源源不斷的掠奪給養(yǎng)，這為實體腫瘤的后續(xù)生長及轉移提供了物質基礎和必要條件。實體腫瘤中的血管大多走形扭曲，血液流通不暢，這導致了大部分藥物分子很難深入實體瘤內部，從而大大削弱了藥物分子的抗癌作用。以目前比較有代表性的嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，也就是大名鼎鼎的CAR-T）為例，其在白血病等血液腫瘤中表現(xiàn)出不錯的治療效果，但在惡性實體瘤中的表現(xiàn)卻不盡如人意。

但對于細菌來說，這恰恰是個好消息。由于血液流通不暢導致實體瘤內環(huán)境缺氧，從而形成中心厭氧區(qū)，氧氣濃度恰恰成為了細菌感知及靶向腫瘤微環(huán)境的重要信號之一，這為細菌的潛入、定殖提供了極大的生存空間。例如大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、梭狀芽孢桿菌等兼性或專性厭氧菌等都具備著較高的腫瘤定殖能力。

大量小鼠實驗的研究也表明，通過靜脈注射的方式將細菌注入小鼠體內，正常組織內的細菌會隨著小鼠機體免疫系統(tǒng)的激活而被消滅殆盡，而進入腫瘤內的細菌卻能定殖下來，建立自己的“根據(jù)地”，不僅躲避掉了免疫細胞的圍追堵截，還能像“特洛伊木馬”一樣，潛入腫瘤內部，為消滅腫瘤細胞奠定了基礎。

特洛伊木馬——細菌定殖實體瘤厭氧區(qū)（圖片來源：董宇軒 制作）

“明星范例”——淺談卡介苗

細菌一方面具備著上述所說的天然靶向腫瘤的能力；另一方面，又易于進行基因工程改造。目前，有關細菌治療腫瘤的報道越來越多。如破傷風梭菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、單核細胞增多性李斯特菌等機會致病菌以及大腸桿菌、嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、中華短芽孢桿菌等非致病菌。

在群星璀璨般的明星菌株中，最具里程碑意義的當屬卡介苗（Bacillus Calmette‐Guérin, BCG）。卡介苗是臨床上常用的腫瘤治療佐劑，并且也具有預防結核病、治療哮喘性支氣管炎及預防小兒感冒等功效�？ń槊缡怯蓽p毒的牛型結核分枝桿菌懸液制成的活細菌制劑，是法國巴斯德研究所的Charles Calmette和Camille Guérin在1900年研究結核桿菌疫苗時所發(fā)現(xiàn)的。他們在使用含有膽汁的培養(yǎng)基傳代培養(yǎng)牛型結核分枝桿菌時發(fā)現(xiàn)細菌毒力逐漸降低，并在超過1000次傳代培養(yǎng)后獲得了如今我們所使用的減毒菌株。

卡介苗于1959年首次應用于癌癥免疫治療。在1976年，Morales等發(fā)表了具有劃時代意義的論文。他們對9例復發(fā)性淺表性膀胱癌患者應用BCG，療效顯著。在40年的時間中，BCG因其穩(wěn)定、顯著、安全的療效而作為膀胱癌佐劑被廣泛應用，并于1990年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準。雖然BCG應用于癌癥免疫治療的機理不明導致其臨床開發(fā)備受爭議，但這不能否認其在治療和預防淺表性膀胱移行細胞癌方面表現(xiàn)出的良好的治療效果。

“一個搗蛋鬼”——扭轉瘤內的免疫抑制微環(huán)境

如果把我們的免疫系統(tǒng)比作所向披靡、戰(zhàn)無不勝的軍隊的話，癌細胞就好比打入我軍內部的間諜，它不僅能利用狡詐的手段釋放信號分子蒙蔽免疫細胞的“雙眼”，還能策反我們的“安全衛(wèi)士”替惡性腫瘤充當 “保護傘”，為腫瘤細胞的增殖“保駕護航”。正所謂解鈴還須系鈴人，考慮通過重新喚醒我們機體的免疫細胞的方式，擦亮它們的雙眼，再去消滅癌細胞，這也許會成為治愈癌癥的突破口。眾所周知，目前像PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑療法（Immuno Checkpoint Blockade Therapy）等就是通過阻止腫瘤細胞和免疫細胞“握手”，來切斷二者之間的“合作關系”。

令人驚奇的是，細菌療法也能達到類似的效果。因為細菌作為病原菌攝入體內后，同樣也打破了機體內原本“沉寂”的免疫微環(huán)境，激活免疫細胞在殺傷細菌同時，也消滅癌細胞。在Coley毒素問世之后，當時的年代大家普遍認為細菌療法完全就是免疫療法，因此，Coley也被尊稱為“癌癥免疫療法之父”。

但如今大量的研究已經(jīng)表明，細菌治療腫瘤的方式是多樣化的。細菌自身不僅具備溶瘤作用，也可以像激活劑一樣重新激活免疫細胞；另外通過基因工程改造細菌成為遞送藥物的智能載體，實現(xiàn)藥物在瘤內的深度遞送，從而精準打擊腫瘤目標，達到“鳩占鵲巢、搶占資源”的消滅癌細胞的效果。目前已經(jīng)報道的細菌遞送藥物分子，包括Cly-A、DT-A、TRAIL等細胞毒性藥劑，或者IL-2、IL-18、CCL21等細胞因子，或者p53等調控因子，或者Stat3等小分子干擾RNA，等等。

“揚帆遠航”——合成生物學開啟細菌療法新篇章

合成生物學的發(fā)展使沉寂百年的細菌療法重新煥發(fā)了生機。合成多功能的基因線路，有助于優(yōu)化細菌更加有效地彌補天然細菌治療腫瘤的缺陷，例如對病原菌進行減毒處理，可以讓其更安全；對細菌的游動能力進行改造能夠使其活動性更強；對細菌表面的某些蛋白進行修飾，又可以使其像鑰匙與鎖頭一樣，與機體內的細胞特異性結合……

1. 細菌安全性優(yōu)化

在應用致病菌進行腫瘤治療的過程中，需要慎重考慮致病菌帶來的生物安全風險。由此，科學家們設計出了一種被稱為“自殺開關（kill switch）”的合成基因線路，來提高細菌治療的安全性。通過氧氣敏感啟動子驅動自殺基因表達的方式，當細菌趨向瘤內厭氧區(qū)時，其會正常定殖并維持治療腫瘤的效果，但細菌若逃逸到正常組織，高濃度的氧氣環(huán)境會驅使毒性基因的表達，啟動細菌自殺機制。

2. 細菌表達藥物的可控釋放

群體感應基因線路是一種能夠實現(xiàn)基因在特定宿主器官部位表達可控的智能反饋系統(tǒng)。在治療腫瘤的過程中，群體感應基因線路能夠通過感知細菌的菌群密度，自動調節(jié)治療性藥物蛋白的輸出表達，規(guī)避藥物劑量風險，保護正常組織器官不受損傷。Tal Danino團隊構建的細菌同步化周期性抗腫瘤藥物合成和裂解釋放系統(tǒng)，通過群體感應自動維持細菌定殖數(shù)量，保證抗腫瘤藥物表達的劑量安全，實現(xiàn)了抗腫瘤藥物表達的周期化、精確化的時空控制。

細菌的智能性優(yōu)化

依靠合成生物學先進的工程理念，科學家們能夠賦予“細菌導彈”更多樣化、智能化的功能。Matthew Chang團隊重新編程了腸道益生菌大腸桿菌Nissle 1917，使其在細胞表面表達一個特別的蛋白質，該蛋白能與一種在癌細胞中表達的蛋白多糖結合；同時，通過基因編程引入一種酶類物質，可以將患者食用西蘭花中的天然成分轉化為一種抗癌有機小分子。這項工作證明了經(jīng)合成生物學改造的細菌具有將常規(guī)食物轉化為預防或治療癌癥藥劑的潛在價值。

總的來說，無論傳統(tǒng)療法、“諾獎療法（免疫療法）”，還是細菌療法，從基礎研究到臨床測試再到造�；颊呷杂兄�很長的一段路要走，還有太多的瓶頸難題沒有攻克。相信隨著科學家的探索，我們能夠看見戰(zhàn)勝癌癥的曙光。